Las aplicaciones repetitivas de refuerzos de vacunas se han planteado frente a la aparición continua de variantes de SARS-CoV-2 con mutaciones de escape de neutralización, pero su eficacia protectora y los posibles efectos adversos siguen siendo en gran parte desconocidos. Aquí, comparamos las respuestas inmunitarias humoral y celular de un curso extendido de refuerzos de vacunas de dominio de unión al receptor recombinante (RBD) con las de la estrategia de inmunización convencional en un modelo de ratones Balb/c. Múltiples refuerzos de vacunas después del ciclo de vacunación convencional redujeron significativamente los títulos de anticuerpos específicos de RBD y la eficacia de neutralización sérica contra las variantes Delta y Omicron, y afectaron profundamente a CD4 ⁺ y CD8 ⁺Activación de células T y aumento de las expresiones de PD-1 y LAG-3 en estas células T. Mecánicamente, confirmamos que la vacunación prolongada con refuerzos RBD anuló los recuerdos inmunitarios protectores al promover la tolerancia inmunitaria adaptativa. Nuestros hallazgos demuestran los riesgos potenciales con el uso continuo de los refuerzos de la vacuna contra el SARS-CoV-2, lo que brinda implicaciones inmediatas para las estrategias globales de mejora de la vacunación contra el COVID-19.