Eventos adversos graves de especial interés después de la vacunación con mRNA COVID-19 en ensayos aleatorizados en adultos

1 . Introducción

En marzo de 2020, la colaboración de Brighton Collaboration y Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, Safety Platform for Emergency vACcines (SPEAC), creó y posteriormente actualizó una «lista de prioridades de posibles eventos adversos de especial interés relevantes para los ensayos de vacunas contra el COVID-19». [1] La lista comprende eventos adversos de especial interés (AESI) basados ​​en la plataforma de vacuna específica, eventos adversos asociados con vacunas anteriores en general, asociaciones teóricas basadas en modelos animales e inmunopatogénesis específica de COVID-19 . [1]La Colaboración de Brighton es una autoridad mundial en el tema de la seguridad de las vacunas y, en mayo de 2020, el Comité Asesor Global sobre Seguridad de las Vacunas de la Organización Mundial de la Salud respaldó y recomendó la notificación de los AESI en función de esta lista de prioridades. Sin embargo, hasta donde sabemos, la lista no se ha aplicado a eventos adversos graves en datos de ensayos aleatorios.

Intentamos investigar la asociación entre las vacunas de ARNm COVID-19 autorizadas por la FDA y los eventos adversos graves identificados por Brighton Collaboration, utilizando datos de los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo de fase III en los que se basó la autorización. Consideramos estos datos del ensayo frente a los hallazgos de los datos de seguridad observacionales posteriores a la autorización. Nuestro estudio no fue diseñado para evaluar el daño-beneficio general de los programas de vacunación hasta el momento. Para poner nuestros resultados de seguridad en contexto, realizamos una comparación simple de daños y beneficios para ilustrar la necesidad de análisis formales de daños y beneficios de las vacunas que se estratifican según el riesgo de resultados graves de COVID-19. Nuestro análisis se limita a los datos de ensayos aleatorios y no considera los datos sobre el impacto del programa de vacunación posterior a la autorización.

2 . Métodos

Pfizer y Moderna presentaron cada uno los resultados de un ensayo aleatorizado de fase III en apoyo de la autorización de uso de emergencia de la FDA de sus vacunas en adultos. Dos revisores (PD y RK) buscaron publicaciones de revistas y datos de ensayos en los sitios web de la FDA y Health Canada para localizar tablas de resultados de eventos adversos graves para estos ensayos. Se espera que los ensayos de Pfizer y Moderna sigan a los participantes durante dos años. Sin embargo, a las pocas semanas de la autorización de emergencia, los patrocinadores comenzaron un proceso de desenmascaramiento de todos los participantes que optaron por no estar enmascarados. Además, a los que recibieron placebo se les ofreció la vacuna. Estos procesos de autoselección pueden haber introducido diferencias no aleatorias entre los participantes vacunados y no vacunados, lo que hace que los datos posteriores a la autorización sean menos confiables. Por lo tanto, para preservar la aleatorización,

La definición de evento adverso grave (SAE) se proporcionó en el protocolo de estudio de cada ensayo y se incluyó en el material complementario de la publicación del ensayo. [2] , [3] , [4] Pfizer y Moderna utilizaron definiciones casi idénticas, en consonancia con las expectativas reglamentarias. Un SAE se definió como un evento adverso que resulta en cualquiera de las siguientes condiciones: muerte; en peligro la vida en el momento del evento; hospitalización de pacientes internados o prolongación de la hospitalización existente; discapacidad/incapacidad persistente o significativa; una anomalía congénita/defecto de nacimiento; evento médicamente importante, basado en el juicio médico.

Además de las publicaciones de revistas, buscamos en los sitios web de la FDA (para los materiales de la reunión del comité asesor) y Health Canada (para las secciones del expediente presentado por los patrocinadores al regulador). [5] Para el sitio web de la FDA, consideramos las presentaciones tanto de la FDA como de los patrocinadores. [6] Dentro de cada una de estas fuentes, buscamos tablas de resultados de SAE que presentaran información por tipo específico de SAE; elegimos la tabla SAE más reciente correspondiente al requisito de la FDA de una mediana de tiempo de seguimiento de seguridad de al menos 2 meses después de la dosis 2.

Para cada ensayo, preparamos tablas de SAE cegadas (que contenían tipos de SAE sin datos de resultados). Utilizando estas tablas SAE ciegas, dos revisores clínicos (JF y JE) juzgaron de forma independiente si cada tipo de SAE era un AESI. Los tipos de SAE que coincidían con un término AESI textualmente, o eran un nombre de diagnóstico alternativo para un término AESI, se incluyeron como AESI. Para todos los demás tipos de SAE, los revisores juzgaron de forma independiente si era probable que ese tipo de SAE haya sido causado por un AESI inducido por la vacuna, basándose en un juicio que consideró el curso de la enfermedad, el mecanismo causal y la probabilidad de que el AESI cause el tipo de SAE. Los desacuerdos se resolvieron por consenso; si no se podía llegar a un consenso, se utilizaba un tercer revisor clínico (PW) para crear una opinión mayoritaria. Para cada SAE incluido, registramos la categoría y el sistema de órganos correspondientes de Brighton Collaboration AESI. Cuando múltiples AESI podrían potencialmente causar el mismo SAE, los revisores seleccionaron el AESI que consideraron como la causa más probable según la presentación clínica clásica del AESI.

Utilizamos una lista AESI derivada del trabajo del proyecto Plataforma de seguridad para vacunas de emergencia (SPEAC) de Brighton Collaboration. Este proyecto creó una lista AESI que clasifica los AESI en tres categorías: los incluidos porque se ven con COVID-19, los que tienen una asociación teórica o probada con las vacunas en general y los que tienen asociaciones teóricas o probadas con plataformas de vacunas específicas. La primera versión se produjo en marzo de 2020 en base a la experiencia de China. Después de la segunda actualización (mayo de 2020), el Comité Asesor Mundial sobre Seguridad de las Vacunas (GACVS) de la OMS adoptó la lista y Brighton inició un proceso de revisión sistemática «para garantizar una comprensión continua del espectro completo de la enfermedad COVID-19 y la modificación de la lista». lista AESI en consecuencia.” [7]Esto dio como resultado que se agregaran tres AESI adicionales a la lista en diciembre de 2020. La actualización posterior (y la cuarta más reciente) no resultó en la adición de ningún AESI adicional a la lista. [1] .

Comparamos los SAE registrados en el ensayo con una lista ampliada de AESI creada al combinar la lista SPEAC COVID-19 AESI de Brighton con una lista de 29 diagnósticos clínicos que Brighton identificó como «conocidos por haber sido informados pero no en cantidades suficientes para merecer la inclusión en el AESI lista.» [7] Se utilizó un análisis de sensibilidad para determinar si el uso de la lista original versus la lista ampliada alteró nuestros resultados.

Se calcularon las proporciones de riesgo y las diferencias de riesgo entre los grupos de vacuna y placebo para la incidencia de AESI y SAE. Excluimos los SAE que eran resultados de eficacia conocidos (es decir, COVID-19), de acuerdo con el enfoque que Pfizer (pero no Moderna) usó para registrar los datos de SAE. El protocolo de ensayo del estudio de Pfizer establece que las enfermedades de COVID-19 y sus secuelas de acuerdo con la definición del criterio de valoración clínico no debían informarse como eventos adversos, «aunque el evento pueda cumplir con la definición de SAE». [8]Por razones no especificadas, Moderna incluyó resultados de eficacia en sus tablas de SAE, informando efectivamente un resultado de SAE por todas las causas. Debido a que no teníamos acceso a los datos de los participantes individuales, para tener en cuenta los múltiples SAE ocasionales dentro de un solo participante, redujimos el tamaño efectivo de la muestra multiplicando los errores estándar en los análisis de SAE combinados por la raíz cuadrada de la relación entre el número de SAE y el número de pacientes con un SAE. Este ajuste aumentó los errores estándar en un 10 % (Pfizer) y un 18 % (Moderna), ampliando así las estimaciones de intervalo. Estimamos los cocientes de riesgo combinados y las diferencias de riesgo para las dos vacunas de ARNm promediando los riesgos utilizando modelos de regresión logística que incluyeron indicadores para el grupo de ensayo y tratamiento.

Utilizamos un marco simple de daño-beneficio para ubicar nuestros resultados en contexto, comparando los riesgos de un exceso de AESI graves con las reducciones en la hospitalización por COVID-19.

3 . Resultados

4 . Comparación con las revisiones de la FDA

En su revisión de los SAE que respaldan la autorización de las vacunas de Pfizer y Moderna, la FDA concluyó que los SAE estaban, para Pfizer, «equilibrados entre los grupos de tratamiento», [15] y para Moderna, estaban «sin desequilibrios significativos entre los brazos del estudio». [16] A diferencia del análisis de la FDA, encontramos un exceso de riesgo de SAE en el ensayo de Pfizer. Nuestro análisis de Moderna fue compatible con el análisis de la FDA y no encontró un desequilibrio SAE significativo entre los grupos.

La diferencia en los hallazgos del ensayo de Pfizer, entre nuestro análisis de SAE y el de la FDA, puede explicarse en parte por el hecho de que la FDA analizó la cantidad total de participantes que experimentaron cualquier SAE, mientras que nuestro análisis se basó en la cantidad total de eventos de SAE. . Dado que aproximadamente el doble de personas en el grupo de la vacuna que en el grupo de placebo experimentaron múltiples EAG (hubo 24 eventos más que los participantes en el grupo de la vacuna, en comparación con 13 en el grupo de placebo), el análisis de la FDA de solo la incidencia de participantes que experimentaron cualquier SAE no reflejaría el exceso observado de múltiples SAE en el grupo de la vacuna.

Sin embargo, un factor más importante puede ser que la revisión de la FDA de SAE no fatales utilizó una población de análisis diferente con diferentes ventanas de seguimiento. La FDA informó que 126 de 21 621 (0,6 %) de los participantes vacunados experimentaron al menos un SAE en el corte de datos en comparación con 111 de 21 631 (0,5 %) de los participantes que recibieron placebo. Por el contrario, nuestro análisis encontró 127 SAE entre 18 801 receptores de vacunas frente a 93 SAE entre 18 785 receptores de placebo. [15]Si bien los resultados resumidos para la población que analizamos se proporcionaron en una tabla, la FDA no informó un análisis de los mismos. Los denominadores sustancialmente más grandes en el análisis de la FDA (5666 participantes más) reflejan el hecho de que su análisis incluyó a todas las personas que recibieron al menos una dosis (menos 196 participantes VIH positivos), independientemente de la duración del tiempo de seguimiento posterior a la inyección. Por el contrario, nuestro análisis se basó en la población de estudio con una mediana de seguimiento ≥ 2 meses después de la dosis 2 (menos 120 participantes seropositivos), de los cuales el 98,1 % había recibido ambas dosis. [2] , [17] Por lo tanto, el análisis de SAE de la FDA incluyó miles de participantes adicionales con muy poco seguimiento, de los cuales la gran mayoría solo había recibido 1 dosis.

5 . Discusión

Usando una lista preespecificada de AESI identificada por Brighton Collaboration, se observó un mayor riesgo de AESI grave en el grupo de la vacuna de ARNm COVID-19 en relación con el placebo en los ensayos de fase III para adultos de Pfizer y Moderna, con 10.1 (Pfizer) y 15.1 (Moderna ) eventos adicionales por cada 10.000 individuos vacunados. En conjunto, hubo una diferencia de riesgo de 12,5 AESI graves por cada 10 000 personas vacunadas (IC del 95 %: 2,1 a 22,9). Estos resultados plantean preocupaciones de que las vacunas de ARNm están asociadas con más daño de lo que se estimó inicialmente en el momento de la autorización de emergencia. Además, nuestro análisis identificó un riesgo 36 % mayor de eventos adversos graves en los participantes vacunados en el ensayo de Pfizer: 18,0 EAG adicionales por cada 10 000 vacunados (IC del 95 %: 1,2 a 34,9). De acuerdo con la evaluación de la FDA,

Los resultados entre los ensayos de Pfizer y Moderna fueron similares para el análisis AESI pero exhibieron una variación sustancial en el análisis SAE. Se necesita precaución al interpretar esta variación, ya que puede explicarse sustancialmente por las diferencias en las prácticas de registro de SAE en los ensayos en lugar de las diferencias en los perfiles reales de daño de la vacuna. Por razones que no están documentadas en el protocolo del ensayo, Moderna incluyó resultados de eficacia en sus tabulaciones SAE, mientras que Pfizer los excluyó. Como resultado, la tabla SAE de Moderna no presentó un análisis SAE tradicional sino un análisis SAE de todas las causas. El análisis de la FDA del ensayo Moderna presentó un análisis de SAE por todas las causas, que estima los efectos totales de la vacuna en los SAE, incluidos los efectos transmitidos a través de los efectos en COVID-19. Sin embargo, no presentó un análisis SAE tradicional con criterios de valoración de eficacia eliminados, que intenta estimar sólo los efectos directos sobre los SAE. Si bien nuestro análisis intentó realizar un análisis SAE tradicional al excluir los SAE de eficacia (COVID-19 grave y sus secuelas), nuestro esfuerzo se vio obstaculizado porque no teníamos acceso a los datos del nivel del paciente. Los SAE de eficacia fácilmente reconocibles («COVID-19», «neumonía por COVID-19» y «prueba positiva de SARS-CoV-2») podrían eliminarse, pero muchos participantes que experimentaron un SAE de COVID-19 probablemente experimentaron muchos otros SAE (por ejemplo, neumonía,hipoxia y eventos trombóticos) que no pudieron identificarse y, por lo tanto, permanecen incluidos en el análisis. De 17 SAE de eficacia total (16 «COVID-19» y 1 «neumonía por COVID-19») eliminados de nuestro análisis del ensayo Moderna, 16 estaban en el brazo de placebo. Como consecuencia, el riesgo de SAE de fondo (riesgo en ausencia de COVID-19) sería sobrestimado por el grupo de placebo de Moderna, lo que resultaría en una subestimación del riesgo real de SAE y AESI atribuibles a la vacuna en las comparaciones de Moderna, así como en el análisis combinado. El acceso a los datos a nivel de paciente permitiría ajustes para este problema.

La formación de políticas racionales debe considerar los daños potenciales junto con los beneficios potenciales. [29] Para ilustrar esta necesidad en el presente contexto, realizamos una comparación simple de daños y beneficios utilizando los datos del ensayo comparando el exceso de riesgo de AESI grave con las reducciones en la hospitalización por COVID-19. Descubrimos que el exceso de riesgo de AESI graves superaba la reducción de las hospitalizaciones por COVID-19 en los ensayos de Pfizer y Moderna.

Este análisis tiene las limitaciones inherentes a la mayoría de las comparaciones de daños y beneficios. Primero, los beneficios y los daños rara vez son equivalentes exactos, y puede haber una gran variabilidad en el grado de gravedad dentro de los puntos finales de beneficio y daño. Por ejemplo, la intubacióny corta estancia hospitalaria no son equivalentes pero ambos se contabilizan en “hospitalización”; De manera similar, la diarrea grave y el accidente cerebrovascular grave no son equivalentes, pero ambos se cuentan en «SAE». En segundo lugar, los individuos valoran diferentes puntos finales de manera diferente. En tercer lugar, sin datos de participantes individuales, solo pudimos comparar la cantidad de personas hospitalizadas por COVID-19 con la cantidad de eventos de AESI graves, no con la cantidad de participantes que experimentaron AESI graves. Algunas personas experimentaron múltiples EAG, mientras que los participantes hospitalizados con COVID-19 probablemente solo fueron hospitalizados una vez, lo que sesgó el análisis hacia la exhibición de daños netos. Para medir el alcance de este sesgo, consideramos que hubo un 20 % (Pfizer) y un 34 % (Moderna) más SAE que los participantes que experimentaron algún SAE. Como un cálculo de sensibilidad aproximado, si dividimos el exceso de riesgo grave de AESI de Pfizer de 10,1 entre 1,20, se convierte en 8,4 en comparación con una reducción del riesgo de hospitalización por COVID-19 de 2,3; si dividimos el exceso de riesgo grave AESI de Moderna de 15,1 entre 1,34, se convierte en 11,3 en comparación con una reducción del riesgo de hospitalización por COVID-19 de 6,4.

Las proporciones de daño-beneficio serán diferentes para las poblaciones con diferente riesgo de COVID-19 grave y períodos de observación que difieren de los estudiados en los ensayos. Presumiblemente, se habrían registrado mayores reducciones en las hospitalizaciones por COVID-19 si el seguimiento del ensayo fuera más prolongado, si hubiera más SARS-CoV-2 circulando o si los participantes hubieran tenido un mayor riesgo de resultados graves de COVID-19, cambiando la relación daño-beneficio. hacia el beneficio. Por el contrario, las proporciones de daño-beneficio presumiblemente cambiarían hacia el daño para aquellos con menor riesgo de resultados graves de COVID-19, como aquellos con inmunidad natural , edad más joven o sin comorbilidades. Del mismo modo, la disminución de la eficacia de la vacuna, la disminución de la virulencia viral, y el grado cada vez mayor de escape inmunológico de las vacunas podría cambiar aún más la relación daño-beneficio hacia el daño. Grandes ensayos aleatorios en poblaciones contemporáneas podrían responder de manera sólida a estas preguntas. Sin embargo, en ausencia de ensayos definitivos, será esencial la síntesis de múltiples líneas de evidencia. [ [30] , [48] , [49] ].

Los eventos adversos detectados en el período posterior a la comercialización han llevado a la retirada de varias vacunas. Un ejemplo es la invaginación intestinal después de una marca de vacuna contra el rotavirus : alrededor de 1 millón de niños fueron vacunados antes de la identificación de la invaginación intestinal, que ocurrió en alrededor de 1 de cada 10 000 vacunados. [31] A pesar de la escala sin precedentes de la administración de la vacuna COVID-19, los tipos de AESI identificados en nuestro estudio aún pueden ser difíciles de detectar con métodos de observación. La mayoría de los análisis observacionales se basan en la comparación de los riesgos de eventos adversos «observados» frente a un riesgo de fondo (o «esperado»), que inevitablemente muestra una gran variación, por base de datos, grupo de edad y sexo. [32]Si el cociente de riesgo real para el efecto fuera 1,4 (el cociente de riesgo del análisis AESI combinado), podría ser bastante difícil replicarlo sin ambigüedades con datos observacionales dadas las preocupaciones sobre errores sistemáticos y aleatorios. [33] , [34] , [35] .

Además, los análisis de desproporcionalidad después de la vacunación contra el COVID-19 también tienen limitaciones, particularmente con respecto al tipo de eventos adversos observados en nuestro estudio. La mayoría de los SAE que contribuyeron a nuestros resultados son eventos relativamente comunes, como accidente cerebrovascular isquémico , síndrome coronario agudo y hemorragia cerebral . Esto complica la detección de señales porque la sospecha clínica de una reacción adversa a la vacuna después de un evento comúnmente observado en la práctica clínica será menor que para SAE como la miocarditis .[ 50 ]] Por esta razón, la sospecha clínica que conduce a la presentación de un informe de seguridad de un caso individual puede ser mucho menos común en el entorno posterior a la autorización que en los ensayos. Al mismo tiempo, una mayor conciencia sobre los SAE de la vacuna COVID-19 puede dar lugar a informes insuficientes o excesivos. Los mensajes de salud pública que garantizan la seguridad de las vacunas pueden reducir la sospecha clínica de posibles relaciones causales, mientras que los mensajes sobre posibles daños pueden, por el contrario, estimular informes que de otro modo no se habrían realizado. Estos factores pueden generar sesgos en ambas direcciones, lo que complica aún más la interpretación. En contraste con estos problemas, en los ensayos aleatorios utilizados en este análisis, se registraron todos los SAE, independientemente del juicio clínico con respecto a la posible causalidad.

Aunque nuestro análisis es secundario, los nuevos análisis de los datos de los ensayos clínicos han llevado a la detección de eventos adversos mucho después de la entrada en el mercado de los principales medicamentos, como el rofecoxib y la rosiglitazona . [36] , [37] Nuestro análisis tiene una ventaja sobre los estudios observacionales posteriores a la comercialización en el sentido de que los datos provienen de ensayos aleatorios ciegos controlados con placebo examinados por la FDA, que se cotejaron con una lista de eventos adversos creada antes de la disponibilidad de los datos clínicos. -resultados de ensayos y diseñado para su uso en ensayos de vacunas COVID-19.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones importantes. En primer lugar, el ensayo de Pfizer no informó SAE ocurridos después de 1 mes después de la dosis 2. Este umbral de informe puede haber llevado a una subestimación de los AESI graves en el ensayo de Pfizer. En segundo lugar, para ambos estudios, el tiempo de seguimiento limitado impidió un análisis de daño-beneficio durante un período más largo. En tercer lugar, todos los SAE en nuestro análisis cumplieron con la definición reglamentaria de un evento adverso grave, pero muchos tipos de eventos adversos que un paciente puede juzgar como graves pueden no cumplir con este umbral reglamentario. En cuarto lugar, las decisiones sobre qué SAE incluir o excluir como AESI requieren juicios clínicos subjetivos en ausencia de información clínica detallada sobre los SAE reales. Alentamos la replicación de nuestro estudio por parte de terceros, con acceso a narraciones completas de casos de SAE, para determinar el grado en que estas decisiones afectaron nuestros hallazgos. Para análisis de sensibilidad adicionales, dichos estudios de replicación también podrían hacer uso de otras listas AESI, como las preparadas por la FDA,[38] , [39] , [40] , [41] CDC, [24] , Pfizer, [42] , o una lista de novo AESI derivada de una lista de complicaciones de COVID-19 que se cree que son inducidas a través del SARS-CoV Proteína de pico de -2. [43] , [44] .

Una quinta limitación importante es nuestra falta de acceso a los datos de los participantes individuales, lo que nos obligó a utilizar un ajuste conservador de los errores estándar. Por lo tanto, los IC del 95 % [13] , [14] calculados son solo aproximados porque no sabemos qué pacientes tuvieron eventos múltiples. Finalmente, como se describió anteriormente, en el análisis de Moderna, los SAE que fueron secuelasde casos graves de COVID-19 no se pudieron identificar y, por lo tanto, permanecen incluidos en nuestros cálculos. Debido a que las vacunas previenen los SAE de COVID-19 y agregan sus propios riesgos de SAE, esta inclusión hace que sea imposible estimar por separado los SAE debidos a la vacuna de los SAE debido a COVID-19 en los datos disponibles de Moderna, como se debe hacer para extrapolar el daño. -beneficio para otras poblaciones. Todas estas limitaciones del estudio se derivan del hecho de que los datos sin procesar de los ensayos clínicos de la vacuna COVID-19 no están disponibles públicamente. [45] , [46] .

Hacemos hincapié en que nuestra investigación es preliminar, para señalar la necesidad de un análisis más involucrado. Los riesgos de AESI graves en los ensayos representan solo promedios grupales. Es poco probable que los SAE se distribuyan por igual entre los subgrupos demográficos inscritos en el ensayo, y los riesgos pueden ser sustancialmente menores en algunos grupos en comparación con otros. Por lo tanto, es necesario conocer la demografía real de aquellos que experimentaron un aumento de AESI grave en el grupo de la vacuna para un análisis de daño-beneficio adecuado. Además, se necesitan estudios clínicos para ver si SAE particulares pueden vincularse a ingredientes de vacunas particulares en lugar de las consecuencias inevitables de la exposición a la proteína de pico, ya que las vacunas futuras podrían modificarse en consecuencia o las sensibilidades se pueden probar por adelantado. En paralelo, Se debe realizar una revisión sistemática y un metanálisis utilizando datos de participantes individuales para abordar cuestiones de daño-beneficio en varios subgrupos demográficos, particularmente en aquellos con bajo riesgo de complicaciones graves por COVID-19. Finalmente, existe una necesidad apremiante de comparar SAE y daño-beneficio para diferentes tipos de vacunas; algunos trabajos iniciales ya han comenzado en esta dirección.[47].

Se necesita transparencia total de los datos de los ensayos clínicos de la vacuna COVID-19 para evaluar adecuadamente estas preguntas. Desafortunadamente, a medida que nos acercamos a los 2 años después del lanzamiento de las vacunas contra el COVID-19, los datos a nivel de los participantes siguen siendo inaccesibles. [45] , [46] .

Contribuciones de autor

Todos los autores tuvieron acceso completo a todos los datos del estudio (disponibles en https://doi.org/10.5281/zenodo.6564402 ) y asumen la responsabilidad de la integridad de los datos y la precisión del análisis de datos.

Concepto y diseño del estudio: Todos los autores.

Adquisición de datos: Doshi.

Análisis e interpretación: Todos los autores.

Análisis estadístico: Jones, Groenlandia.

Redacción del manuscrito: Fraiman, Doshi.

Revisión crítica del manuscrito por contenido intelectual importante: Todos los autores.