¿QUÉ FACTORES PREDISPONEN A LOS LACTANTES PARA DESARROLLAR ECZEMA Y ALERGIAS ALIMENTARIAS?
El eczema (lo que es lo mismo, eccema atópico o dermatitis atópica) afecta al menos a una quinta parte de la población pediátrica en países industrializados, a menudo surge en la primera infancia y aumenta el riesgo de desarrollar posteriormente sensibilización, alergia alimentaria y asma. Los estudios de pedigrí de las familias que llevan mutaciones de pérdida de función filagrina demuestran un patrón de herencia semi dominante para el eczema. 1
Las variantes de pérdida de función de la filagrina alteran la diferenciación de los queratinocitos y reducen la capacidad de retención de agua de la piel, conduciendo a una mala función de barrera cutánea y a la piel seca.2 Sin embargo, no se sabe qué es lo que induce la inflamación cutánea asociada con el eczema, y los cambios en la diversidad de la microbiota cutánea pueden jugar un papel. Staphylococcus Aureus es, por ejemplo, comúnmente encontrado en la piel de los pacientes con eczema, especialmente en aquellos con enfermedad más grave.
Sin embargo, sigue siendo incierto si la disbiosis bacteriana (desequilibrio microbiano asociado con la reducción de la diversidad y prominencia de cepas patógenas) sobre la piel juega un papel causal en el desarrollo de eccema y brotes de enfermedad, o si la expansión observada de S. Aureus y la reducción de la diversidad de bacterias son principalmente un epifenómeno resultante de una barrera cutánea alterada e inflamada.
De los lactantes que desarrollan eczema, una proporción significativa se sensibiliza a los alimentos y continúa desarrollando alergia alimentaria clínica.3 La alergia alimentaria afecta a alrededor del 6% de los niños pequeños en todo el Reino Unido. Desde el nacimiento, el tracto gastrointestinal debe aprender a distinguir entre alérgenos alimentarios y antígenos asociados con patógenos. Los modelos animales libres de gérmenes que se crían sin contacto con microorganismos redujeron drásticamente el tejido linfoide asociado al intestino y desarrollaron una fuerte tendencia hacia el desarrollo de alergias alimentarias.
Las alergias surgen después de que el alérgeno alimentario ha sido testeado por las células dendríticas y presentado al sistema inmune adaptativo, promoviendo el desarrollo de células B que producen IgE específica los cuales realizan enlaces cruzados en la superficie del alérgeno.
El tejido linfoide asociado al intestino evolucionó con el fin de distinguir entre comensales simbióticos residentes en el tracto gastrointestinal y posibles microorganismos patógenos. La compleja interacción entre el sistema inmune adaptativo del huésped, su microbiota comensal y el reconocimiento inmunológico de alergenos alimentarios demuestra cómo los microorganismos residentes de los compartimentos cutáneo y gastrointestinal pueden influir en el huésped y su predisposición inmunológica. La disbiosis, por lo tanto, puede abrogar la tolerancia oral permitiendo que se desarrollen las respuestas alérgicas.
La «hipótesis de la higiene» nació de la observación de que el riesgo de fiebre del heno y el eczema están inversamente asociados con el número de hermanos.4 En ese momento, David Strachan postuló que los niños que vivían en familias más grandes estaban protegidos para desarrollar eccema y alergias por mayor exposición a patógenos. El trabajo basado en cultivo bacteriano convencional ha sugerido que las bacterias comensales y los patógenos pueden influir en el desarrollo de eczema. Por ejemplo, las muestras fecales de niños estonios y suecos con eccema o sensibilización alérgica demostraron una prevalencia significativamente mayor de S. aureus con menor frecuencia de enterococos y colonización de bifidobacterias durante la infancia.5
Recientemente, los estudios que utilizaron métodos moleculares tales como la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real sobre muestras fecales recogidas al mes de edad han demostrado que la colonización con Escherichia Coli se asocia con un mayor riesgo de eczema a los 2 años, y que la colonización por Clostridium difficile en el intestino es más común entre los niños con eccema durante los primeros 6 años de vida (Cohorte de Nacimiento Holandés, Padres y Salud: Estilo de Vida y Constitución Genética (KOALA).6,7
Con el advenimiento de la tecnología de pirosecuencia, que es capaz de identificar alrededor de un 80% más cepas bacterianas que los métodos convencionales basados en el cultivo, se ha demostrado una mayor complejidad y diversidad de la microbiota intestinal y cutánea. En parte a través de esta novedosa tecnología, la hipótesis de la higiene se ha metamorfoseado en la «hipótesis de la biodiversidad», que propone que la diversidad de la microbiota intestinal y cutánea son de mayor importancia que la identificación de cepas bacterianas individuales. Se considera que la diversidad de microbiota ayuda al desarrollo de una red reguladora de células T, citoquinas y complemento, que protegen contra las enfermedades autoinmunes, las alergias y el eczema.8
Por lo tanto, los autores realizaron una búsqueda sistemática en línea de la literatura en Medline para identificar y evaluar las pruebas actuales sobre el rol de la piel y la microbiota intestinal en el desarrollo y la historia natural de eczema y alergia a los alimentos. Se incluyeron ambos estudios que analizaron el riesgo de eczema futuro y el desarrollo de alergia alimentaria, así como la investigación que estudió la asociación entre la piel y la microbiota intestinal en la enfermedad ya establecida.
► ESTUDIOS PROSPECTIVOS RELATIVOS A LAS CARCACTERISTICAS DE LA MICROBITOA FECAL TEMPRANA Y DESARROLLO DE ECZEMA
La diversidad o riqueza de los constituyentes bacterianos del intestino del lactante se han reportado en 6 cohortes de nacimiento, y cada una apoya la relación inversa con eczema y / o enfermedad alérgica. Dos estudios utilizaron rRNA ribosomal 16S del gen de pirosecuencia de ADN fecal entre los casos y controles seleccionados de cohortes más grandes. Por ejemplo, Abrahamsson y colaboradores encontraron que 20 niños con eczema y sensibilización alérgica seleccionados a los 18 meses tenían una microbiota fecal menos diversa al mes de edad en comparación con los controles sanos.
En un estudio canadiense, los niños con menor riqueza microbiana intestinal a los 3 meses de edad tenían más probabilidades de desarrollar sensibilización alimentaria en su primer año de vida, en comparación con los controles.10 Los 4 estudios restantes utilizaron técnicas basadas en gel para evaluar la diversidad de la microbiota fecal, y 3 de ellos (el proyecto colaborativo europeo y de estudios australianos y americanos de la Flora de la Alergia) también divulgaron la diversidad reducida entre los casos de eczema.11-13
Bisgaard y colaboradores 14 encontraron una diversidad reducida entre las muestras fecales suministradas por el estudio prospectivo de Copenhague sobre asma en la niñez (Copenhagen Prospective Study on Asthma in Childhood – COPSAC) al mes de edad entre los niños que desarrollaron cualquier sensibilización alérgica hasta los 6 años de edad, aunque no hubo asociaciones con eczema.
Los estudios también investigaron componentes específicos de la microbiota del intestino antes del desarrollo de la enfermedad alérgica. Por ejemplo, la cohorte de nacimiento holandesa KOALA encontró una mayor prevalencia de E. Coli y Clostridium difficile en aquellos que más tarde desarrollaron eczema.7 Los lactantes portadores de Lactobacillus paracasei tuvieron significativamente menos probabilidades de desarrollar eccema a los 2 años. Otros grupos evaluaron la «madurez» de la microbiota intestinal mediante la comparación de los constituyentes. Por ejemplo, una cohorte poblacional de Winnipeg en Canadá (mencionada anteriormente) encontró mayor Enterobacteriaceae y menor Bacteroidaceae a los 3 meses entre los 12 lactantes que eran sensibles a los alimentos al año de edad en comparación con los controles.10
Los autores racionalizaron que la relación Enterobacteriaceae / Bacteroidaceae puede representar la madurez de la microbiota intestinal, y encontraron que cada aumento de cuartil en la relación Enterobacteriaceae / Bacteroidaceae se asoció con un aumento de 2 veces en el riesgo de sensibilización alimentaria. Abrahamsson y colaboradores 9 secuenciaron muestras fecales tomadas en la primera semana, primer mes y 1 año de edad de 20 casos, con eczema y sensibilización (diagnosticados por punción de piel o IgE sérica específica) por 2 años y compararon estos con los controles que estaban participando en un estudio de probióticos en Suecia. Observaron que las muestras tomadas al mes de edad de los casos que más tarde desarrollaron eccema tuvieron una menor diversidad de microbiota fecal y también produjeron mayores proporciones de anaerobios obligatorios, como Bacteroides phylum y otros géneros de Bacteroides.
De forma similar, los casos de eccema y controles seleccionados del grupo placebo de un ensayo probiótico en Singapur mostraron una mayor abundancia de Enterobacteriaceae y Clostridium perfringens por hibridación fluorescente in situ combinada con citometría de flujo en aquellos que desarrollaron eccema en los 2 primeros años de vida. Así, la reducción de la diversidad microbiana intestinal en la primera infancia aparece constantemente asociada con un mayor riesgo de eczema, y el estudio holandés y el singapurense también informan una mayor prevalencia de Clostridium entre los casos con eccema, y los estudios canadienses, suecos y singapurenses destacan la abundancia relativa de Enterobacteriaceae. Sin embargo, el cuadro es menos claro con respecto a los géneros Bacteroides, ya que la cohorte sueca encontró una mayor abundancia de Bacteroides phylum y otros géneros de Bacteroides entre los casos de eczema con sensibilización, mientras que el estudio canadiense parece inferir que el aumento de la abundancia relativa de Bacteroidaceae se asocia con protección posterior de la sensibilización alimentaria.
Referencias bibliográficas:
1. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet 2006; 38:441–446.
2. Flohr C, England K, Radulovic S, et al. Filaggrin loss-of-function mutations are associated with
Early-onset eczema, eczema severity and transepidermal water loss at 3 months of age. Br JDermatol. 2010; 163:1333–1336.
3. Tsakok T, Marrs T, Mohsin M, et al. Does atopic dermatitis cause food allergy? A systematic review. J Allergy Clin Immunol. 2016;137:1071–1078.
4. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ. 1989; 299:1259–1260.
5. Björkstén B, Sepp E, Julge K, et al. Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy Clin Immunol. 2001; 108:516–520.
6. van Nimwegen FA, Penders J, Stobberingh EE, et al. Mode and place of delivery, gastrointestinal
microbiota and their influence on asthma and atopy. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128:948–
955. e1.
7. Penders J, Thijs C, van den Brandt PA, et al. Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study. Gut. 2007; 56:661–667.
8. Haahtela T, Holgate S, Pawankar R, et al; WAO Special Committee on Climate Change and Biodiversity. The biodiversity hypothesis and allergic disease: world allergy organization position statement. World Allergy Organ J. 2013;6:3.
9. Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, et al. Low diversity of the gut microbiota in infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol. 2012; 129:434–440, 440.e1.
https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=90113&pagina=2
